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KFO274

Klinische Forschergruppe KFO274 „Thrombozyten – Molekulare Mechanismen und Translationale Bedeutung“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft an der

Eberhard Karls Universität Tübingen

(2012 – 2018)

 

http://gepris.dfg.de/gepris/projekt/190538538

Sprecher: Univ.-Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz

Leiter: Jr.-Prof. Dr. med. Harald Langer

 

 

Thrombozyten spielen eine wesentliche Rolle bei der Hämostase und Thrombose. Eine gestörte Thrombozytenfunktion ist maßgeblich an Erkankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Atherosklerose, venösen Thrombose und Lungenembolie ursächlich beteiligt. Thrombozyten-relevante Erkrankungen stellen einen Großteil der medizinischen Behandlungen dar, mit zunehmender Tendenz und einer erheblichen sozioökonomischer Bedeutung. Darüberhinaus wurde in den letzten Jahren Zusammenhänge zwischen Thrombozyten und Wundheilung, immunologische Prozesse und Entzündungsreaktionen, Infektabwehr von Pathogenen, Angiogenese, Tumorgenese/Metastasierung, und für Reparatur-/Regenerations-Vorgänge in erkrankten Geweben herausgestellt. Thrombozyten akkumulieren im Bereich von Gefäß- und Gewebeläsionen und interagieren mit einer Vielzahl von umgebenden Zielzellen (z.B. Monozyten, Lymphozyten oder Endothelzellen). Durch direkte Interaktionen mit Zielzellen über spezifische Adhäsionsrezeptoren (z.B. Integrine, Selektine oder Immunoglobulin-ähnliche Rezeptoren), sowie durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren (z.B. Wachstumsfaktoren und Chemokine) beeinflussen Blutplättchen wesentliche Zellfunktionen in ihrer unmittelbaren Umgebung („microenvironment“). Als Konsequenz bündeln Thrombozyten am Ort der Gewebe-/Gefäßverletzung zelluläre und humorale Faktoren, steuern wesentliche Aspekte der Zellfunktion (Chemotaxis, Migration, Apoptose/“survival“, Differenzierung und Wachstum) und regulieren dadurch Umbau- und Reparaturvorgänge und letztendlich Organfunktion. Thrombozyten bilden durch Interaktionen mit zellulären/humoralen Faktoren somit eine zentrale (patho-)physiologische „Schaltstelle“ (Thrombozytosom) bei einer Vielzahl von Erkrankungen.

Die Thrombozytenforschung hat in den letzten Jahren sehr dynamisch sowohl grundlagenwissenschaftlich als auch klinisch entwickelt. Durch das verbesserte pathophysiologische Verständnis  haben sich neue diagnostische und therapeutische Verbesserung insbesondere bei kardiovaskulären Erkrankungen ergeben (Translationalität). Der Einsatz neuer diagnostischer Möglichkeiten in Kombination mit einem differenzierter Einsatz antithrombozytärer Medikamente kommt heute einem Großteil erkrankter Menschen zu Gute.

 

Ziel der Klinischen Forschergruppe „Thrombozyten – Molekulare Mechanismen und translationale Bedeutung“ ist es, die Bedeutung der integrativen Steuerungsfunktionen von Thrombozyten für Prozesse wie Thrombose/Hämostase, Inflammation, Angiogenese, Apoptose oder Infektabwehr („innate immunity“) tiefgreifend zu untersuchen und deren Konsequenz für die Krankheitsentwicklung in Krankheitsmodellen bei Maus und Mensch zu definieren. Die Klinische Forschergruppe konzentriert sich auf krankheits- und patientenorientierte Fragestellungen in einem interdisziplinärem Forschungsverbund. Durch enge Verzahnung von Grundlagenwissenschaft mit klinisch relevanten Krankheitsmodellen und Untersuchungen am Menschen fokussiert das bestehende Konsortium der Klinischen Forschergruppe (Tübingen Platelet Investigative Consortium TuePIC) auf die Verbesserung der medizinischen Versorgung und bietet ein hohes Maß an translationaler Perspektive. Neben der Erarbeitung eines tieferen Krankheitsverständnisses konzentriert sich die Klinische Forschergruppe auf die Entwicklung innovativer Forschungsmethoden (z.B. genetische Mausmodelle zum in vivo Imaging, „single cell imaging“) und auf neue diagnostische und therapeutische Ansätze, die zum Teil schon Eingang in klinische Überprüfung gefunden haben (z.B. Biomarker, molekulare Bildgebung, antithrombotische Therapie bei blutungsgefährdeten Patienten, Klinische Studien der Phase I und II). Desweiteren bündelt die Forschergruppe einen Systemansatz der Plättchen-„proteomic/-lipodomic/-metabolomic“, um einen zielgerichteteren Einsatz medizinischer Behandlungen zu ermöglichen (Individualisierte Medizin).

 Konzept der Klinischen Forschergruppe

 Teilprojekt Themen Kernkompetenzen  
TP1(Gawaz, Müller, Chatterjee) Interaktion von thrombozytären Entzündungsmediatoren und deren Rezeptoren CXCR4s und CXCR7 für die Thrombozytenfunktion und Inflammation Thrombozytenbiologie murin und human; Zellkultur, Anwendung von in vitro und in vivo Modellen zur Analyse von Zell-Zell und Zell-Matrix Interaktionen, Intravitalmikroskopie, in vivo Modell des vaskulären Remodellings   
TP2(Stehle, Langer) Struktur und Funktion thrombozytär exprimierter "junctional adhesion molecules" (JAMs) - Charakterisierung neuer heterophiler Interaktionen Rolle thrombozytär exprimierter JAMs; Protein-Proteininteraktion; Kristallographie, Transfektion; Proteinbiochemie; Elektronenmikroskopie, Intravitalmikroskopie   
TP3(Seizer) Bedeutung von Cyclophilinen und anderen EMMPRIN-Liganden für die Thrombozytenfunktion und die Thrombozyten-Monozyten-Interaktion  In vitro und in vivo Analyse Matrixmetalloproteinasen; Myokardinfarktmodell  
TP4(Elvers/Feil) beendet Bedeutung GTPase-aktivierender Proteine (GAPs) mit BAR-Domäne für die Thrombozytenfunktion  Untersuchung thrombozytärer Signalwege, Regulation von thrombozytären Ionenkanälen und Carriern; konfokale Mikroskopie/Immunfluoreszenz; Elektronenmikroskopie  
TP5(Borst/Lang) PI3 Kinase-abhängige Regulation von Ionenkanälen und Carriern in Thrombozyten  Untersuchung thrombozytärer Signalwege, Regulation von thrombozytären Ionenkanälen und Carriern, sowie thrombozytärer Zytosklelettsveränderungen in Knockout-Maus-Modellen des PI3 Kinase Signalweges; konfokale Mikroskopie/Immunfluoreszenz; intrazelluläre Calciummessung/ Spektrofluorimetrie  
TP6(Schäffer, Feil, Pichler) Nicht-invasive molekulare und morphologische Bildgebung des Thrombozyten und thrombozytärer Zielstrukturen Imaging Plattform, Kleintier PET-MRT, Kleintier PET-CT, Entwicklung neuer Tracer  
TP7(Langer, Verschoor) Rolle von Thrombozyten für das Geweberemodelling – Modulation von Angiogenese, Inflammation und Apoptose  Molekulare Mechanismen der thrombozytären Modulation angiogenetischer und inflammatorischer Prozesse; in vivo und ex vivo Modelle der Angiogenese; Histologie und Immunhistochemie, Analyse von Gewebeapoptose          
TP8(Müller, Schäffeler, Schwab, Geisler) Identifizierung genetischer und epigenetischer Biomarker für die Thrombozytenfunktion und thrombozytenvermittelte inflammatorische Prozesse in einer etablierten prospektiven kardiologischen Patientenkohorte  Patientendatenbank, Diagnostik, Blut- und Gewebebank, Biomarker, Pharmakogenetik, IT-basierte Auswertung  
TP9Organisations-projekt(Langer/Gawaz) Koordination - Management - Training - Public Relations Koordination – Management – Training - Services  
TP 10N(Feil, Feil) Echtzeitanalyse von cGMP-Signalen in Thrombozyten Transgene Mäuse mit cGMP Biosensor, in vivo Visualisierung, Signalling, Thrombozytäres NO  
TP 11N(Vogel, Rath, Gawaz) Bedeutung des thrombozytären DAMP Proteins HMGB1 für Thrombose und Inflammation Thrombozyten spezifische Knock-out Modelle, in vitro und in vivo Modelle: Thrombose, Myokardinfarkt  
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